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技術(shù)文章 / article
先驅(qū)還是先烈——TREM1靶點與藥篩細胞模型
原載自：www.chunqiuwuba.com[技術(shù)資料頻道] 2023-12-08 瀏覽次數(shù)：1366
Background
髓系細胞是人體先天免疫活動的主要細胞，包括巨噬細胞（及單核細胞前體）、肥大細胞、樹突狀細胞、中性粒細胞、嗜堿性粒細胞和嗜酸性粒細胞，在免疫反應(yīng)、組織發(fā)育、穩(wěn)態(tài)、重塑中具有至關(guān)重要的功能。髓系細胞觸發(fā)受體（TREM）家族是髓系細胞特異性表達的重要受體家族，參與髓系細胞的多種功能。TREM1（Triggering receptor expressed on myeloid cells-1）是一種在中性粒細胞、單核細胞、巨噬細胞表面表達的髓系細胞表面受體，TREM1以兩種形式存在：膜結(jié)合受體和可溶性蛋白（sTREM1）。在多種腫瘤微環(huán)境中均表達，TREM1信號具有活化、放大炎癥的效應(yīng)。它與炎癥性疾病、自體免疫疾病和癌癥等疾病有關(guān)。
TREM1通過與經(jīng)典的模式識別受體信號途徑（如Toll樣受體和NOD樣受體）協(xié)同作用來促發(fā)和放大免疫炎癥反應(yīng)，其通過增強促炎細胞因子和趨化因子的產(chǎn)生，在多種感染性疾病中促進免疫炎癥反應(yīng)的級聯(lián)反應(yīng)，例如經(jīng)典的膿毒性休克、肺炎等。近期研究發(fā)現(xiàn)TREM1在很多慢性非感染性炎癥和自身免疫性疾病中也發(fā)揮了重要作用，如銀屑病、炎癥性腸病、腫瘤等。
在TREM1被激活后，與其相關(guān)的DAP12蛋白含有ITAMs的胞質(zhì)部分在其酪氨酸殘基上磷酸化，然后與ZAP70和SYK蛋白結(jié)合，使其磷酸化。SYK促進包含Cbl、SOS和GRB2的適應(yīng)性復(fù)合物的招募和酪氨酸磷酸化，從而通過PI3K、PLC-Gamma和ERK途徑導(dǎo)致下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。這些途徑誘導(dǎo)Ca2 +動員，重新排列肌動蛋白細胞骨架和激活轉(zhuǎn)錄因子，如Elk1、NFA、AP1、c-Fos、c-Jun和Nf-κB，這些轉(zhuǎn)錄因子編碼促炎癥細胞因子、趨化因子和細胞表面分子。此外，TREM1誘導(dǎo)的PI3K和ERK途徑的激活可以通過滅活促凋亡因子來促進線粒體的完整性和細胞生存：BID、BAD和BAX，并抑制CytoC從線粒體釋放。
TREM1靶點與疾病
01
自身免疫性疾病
在非感染性炎癥的情況下，TREM1與多種自身免疫性疾病有關(guān):
1.類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎：與健康對照組相比，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的可溶性TREM1（sTREM1）血漿水平相對較高，與疾病活性相關(guān)。
2. 腎炎：TREM1的阻斷緩解了由給予抗腎小球基底膜抗體誘導(dǎo)的腎炎模型。
3. 銀屑病：研究證明銀屑病中皮膚TREM1和血漿sTREM1表達增加。
4.炎癥性腸病：研究表明，無論疾病活躍與否，炎癥性腸病患者的腸道固有層中有更多的TREM1+巨噬細胞，血清sTREM1濃度高于健康對照組。
02
癌癥
浸潤腫瘤微環(huán)境的髓系細胞，是許多人類實體瘤炎癥浸潤的關(guān)鍵組成部分，它們促進血管生成、免疫抑制、癌癥進展和對治療的抵抗。研究人員通過單細胞RNA測序、免疫組化以及流式細胞術(shù)發(fā)現(xiàn)TREM1在人類多種實體瘤類型的髓系細胞群中顯著表達。既往研究表明TREM1可能是人類腫瘤學(xué)的潛在生物標志物和治療靶點。
研發(fā)現(xiàn)狀
TREM1作為一個新靶點，全球范圍內(nèi)披露的研發(fā)管線不多，針對TREM1靶點有2款產(chǎn)品進入臨床，1款產(chǎn)品即將進入臨床（Celsius公司的CEL383，適應(yīng)癥為炎癥性腸病）。適應(yīng)癥主要為急性感染性疾病、自身免疫性疾病和癌癥。目前TREM1靶點針對癌癥的臨床前藥物比較活躍的是nangibotide（處于臨床II/III期）及PY-159（處于臨床I期）。其中較引人關(guān)注的是Pionyr Immunotherapeutics公司的TREM1抗體PY159正在與帕博利珠單抗聯(lián)合用于晚期實體瘤患者的Ia/Ib期研究。PY159 是一種人源化單克隆抗體，能特異性地結(jié)合表達在髓系細胞上的TREM1，并通過交聯(lián)TREM1/DAP12 復(fù)合物誘導(dǎo)下游信號傳導(dǎo)，發(fā)揮激動劑的作用。2023年 ASCO報道的 PY159 的用于冷腫瘤相關(guān)瘤種的I期的臨床研究，結(jié)果顯示總體安全性可控，療效方面 ORR 為 6%，DCR 為 33%，其中胰腺癌患者展現(xiàn)出較好的療效。總的來說，TREM1靶點藥物的作用機理和效果還不是非常明確，正在研發(fā)的藥物療效也不是很出色，未來前景還值得繼續(xù)觀察。
TREM1靶點藥物細胞篩選模型
針對TREM1靶點藥物開發(fā)研究的需求，科佰生物開發(fā)了TREM1 Effector Reporter Cell藥篩細胞模型。部分數(shù)據(jù)展示如下：
Figure 2. Recombinant TREM1 Effector Reporter Cell constitutively expressing TREM1.
Figure 3. Dose Response of TREM1 Agonist Ab in TREM1 Effector Reporter Cells (C33).
