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技術文章 / article
偏頭痛治療靶點——CGRP與藥篩細胞模型
原載自：www.chunqiuwuba.com[技術資料頻道] 2024-02-04 瀏覽次數：1074
Background
降鈣素基因相關肽(calcitonin gene-related peptid,CGRP)是一個含有37個氨基酸殘基的感覺神經源性多肽，分為α-CGRP和β-CGRP兩個亞型，廣泛分布于中樞神經系統(主要是三叉神經血管系統、丘腦和小腦)。CGRP是一種強效的血管擴張劑，它主要由感覺神經（如三叉神經）釋放。CGRP釋放后與腦血管平滑肌細胞表面的CGRP受體結合，引起腦血管擴張。CGRP受體的結構主要包括：降鈣素受體樣受體（CALCRL）、活性修飾蛋白受體（RAMP）及結構蛋白受體（RCP）。CGRP受體復合物是一種G蛋白偶聯受體，通過激活蛋白激酶A系統，參與疼痛信息的病理調控過程。
偏頭痛是一種常見的原發性頭痛疾病，臨床以發作性中重度、搏動樣頭痛為主要表現，常伴有各種自主神經癥狀。偏頭痛的發病機制仍未得到闡明，偏頭痛的治療也面臨著諸多挑戰。近幾年CGRP受體拮抗劑及CGRP靶向抗體藥物是基于偏頭痛病理機制而進行的治療嘗試，有望成為偏頭痛治療靶點。研究表明，在偏頭痛發作期間，CGRP的釋放水平明顯升高，且與頭痛程度正相關，抑制CGRP及其受體的活性可以緩解頭痛和預防偏頭痛發作。基于此，人們開始對CGRP進行靶向研究，主要分為小分子CGRP受體拮抗劑（Gepants）和CGRP阻斷抗體兩種方向。這些藥物通過與CGRP或CALCRL特異性結合，阻斷內源性CGRP與CALCRL的反應，從而減少腦血管擴張，緩解頭痛。
CGRP與偏頭痛病因相關的作用機制主要包括以下幾點：①松弛血管平滑肌（引起血管擴張）；②激活肥大細胞脫顆粒，促進炎癥因子和炎癥介質的釋放；③活化衛星膠質細胞；④敏化傷害感受器對機械刺激的反應；⑤調節三叉神經節內神經元活動；⑥參與畏光。
CGRP靶點藥物研發現狀
2018年以來，已有多款靶向降鈣素基因相關肽（CGRP）或其受體的藥物獲批，用于偏頭痛的治療或預防，這標志著偏頭痛治療新時代的到來。與傳統療法相比，CGRP相關療法具有顯著的改進，它們特異性地作用于三叉神經疼痛系統，且很少或沒有不良反應。Ubrogepant等CGRP受體拮抗劑可以有效緩解偏頭痛的急性發作，而Eptinezumab、Fremanezumab和Erenumab等靶向CGRP或CALCRL的單克隆抗體可以有效預防偏頭痛發作。目前，全球已批準8款CGRP/CGRPR類偏頭痛藥物上市，國內僅君實生物和博安生物有所布局。其中君實生物的CGRP單抗JS010于2022年12月30日申報臨床。隨著患者需求不斷提高及創新藥物相繼面世的推動下，預計2024年偏頭痛領域市場規模可超110億美元，未來CGRP類藥物市場空間潛力巨大。
CGRP靶點藥物細胞篩選模型
針對CGRP靶點藥物開發研究的需求，科佰生物開發了CALCRL/RAMP1/CRE-Luc/HEK293藥篩細胞模型，部分數據展示如下：
CALCRL/RAMP1/CRE-Luc/HEK293 CBP71361
Figure 3. Dose Response of Agonists in Human CALCRL/RAMP1 CRE Luc Reporter HEK293 Cells (C1).
Figure 4. Inhibtion of αCGRP induced Reporter Activity by CGRP Neutralizing Antibodies in CALCRL&RAMP1 CRE Luc HEK293 Cells.
Figure 5. Inhibition of βCGRP induced Reporter Activity by CGRP Neutralizing Antibodies in CALCRL&RAMP1 CRE Luc HEK293 Cells.
